배경은 서기 2000년, 남극에 거대 운석이 추락해 미증유의 재난 '세컨드 임팩트'가 일어난다. 이로 인한 해수면의 상승을 비롯 각종 천재지변 등이 일어나 세계의 인구는 반으로 격감하고 만다. 그 후에 15년이라는 시간이 지나고 지구가 회복을 하려는 찰나에 인류에게 다시 위기가 닥쳐온다.

그것은 바로 '사도'라고 하는 정체불명의 거대 전투병기로 이들은 평화를 되찾으려던 세계를 위협해온다. 점점 모습을 드러내는 '사도'에 대항하기 위해 인류는 전천후 생체 병기인 '에반게리온'을 개발하고 3명의 소년, 소녀를 파일럿으로 선정한다. 이 중 하나인 주인공 이카리 신지를 중심으로 인류의 존망을 위해 싸우는 소년, 소녀의 이야기가 시작된다.