1932년 아르헨티나의 헤네랄 비예가스에서 태어나 중등 교육을 받기 위해 혼자 부에노스아이레스로 갔다. 1950년 부에노스아이레스 대학에 입학해 건축을 공부하다가 철학으로 전공을 바꾸었으나, 1956년 이탈리아 협회의 장학금을 받아 1956년 로마의 치네치타 실험영화센터에서 영화를 공부했다. 다수의 영화 시나리오를 썼으나 크게 주목을 받지 못했고, 이후 소설을 쓰기 시작해 1965년 뉴욕에서 처녀작 『리타 헤이워스의 배신』을 발표했다. 이 작품은 《르몽드》지(1968~1969) 최고의 소설로 선정되기도 했다. 1969년 두 번째 소설 『조그만 입술Boquitas Pintadas』을, 1973년 세 번째 소설 『부에노스아이레스 어페어The Buenos Aires Affair』를 출판했으나, 후앙 페론에 대한 비판적인 평가와 노골적인 성행위 묘사로 역시 아르헨티나에서 판금 조치되었다. 그러나 1997년 왕가위 감독에 의해 〈해피투게더〉로 영화화되면서 전 세계 언론의 주목을 받았으며 그 후 마누엘 푸익 최고의 작품이란 찬사를 받고 있다.

1976년에는 그의 가장 대중적인 작품인 『거미 여인의 키스』를 출간했으며, 이 작품은 할리우드에서 영화화되어 그에게 전 세계적인 명성을 안겨 주었다. 동성애자이자 망명 작가이고 할리우드 고전 영화에 광적으로 매료되었으며 스스로 영화 감독이 되고 싶어했던 그는 1990년 7월 22일, 아홉 번째 소설 『상대적인 습기』를 끝마치지 못한 채 심장마비로 세상을 떠났다. 그 밖의 작품들로는 대표작 『천사의 음부』, 『이 글을 읽는 사람에게 영원한 저주를』, 『열대의 밤이 질 때』 등이 있다.