매사추세츠 주 브루클린의 부유한 가정에서 출생, 초우트 로즈메리홀 고등학교를 졸업하고 하버드 대학에서 정치학을 전공하였다. 제2차 세계대전이 발발하자 형과 함께 참전, 지휘하던 어뢰정 PT-109가 일본 구축함 아마기리에 격침된 뒤 부하들을 구조하여 영웅이 되었다. 형 조셉이 나치 독일 내의 장거리 미사일 기지 파괴 작전인 '아프로디테 작전'에 참가했다가 폭격기의 추락으로 사망한 뒤 형을 대신하여 정치계에서 활약, 1946년 매사추세츠 주 제11구 하원의원이 됨으로써 정치가로서의 본격적인 활동을 개시하였다.1957년 퓰리처상을 수상했으며, 1958년에는 상원의원, 그리고 1960년에는 민주당 후보로 대선에 출마하여 공화당 후보 닉슨을 패배시키고 미국 제35대 대통령이 되었다. 대선 당시 공약이었던 '뉴프런티어 정책'을 추진하기 위해 노력했고, 냉전시대 최악의 핵무기 사태였던 '쿠바 미사일 위기'를 과감하게 해결했다. 1963년 11월 22일, 재선 활동의 일환으로 텍사스 주 달라스 시를 방문 도중 리 하비 오스왈드가 쏜 총탄을 맞고 사망했다.