일본 본격 추리소설의 거장으로 추앙받고 있는 작가. 1976년 영화 『이누가미 가의 일족』이 대성공을 거둠에 따라 폭발적인 요코미조 세이시 붐을 맞았고 거장으로서의 재평가도 이뤄졌다. 긴다이치 코스케(한국어명 : 김전일)를 탐정으로 한 탐정소설로 유명하다.

1902년 일본 고베에서 태어났다. 구제국오사카약전을 졸업하고 가업을 이어 약국에서 일하면서 틈틈이 작품을 써오다가, 1926년 일본 추리소설계의 아버지 에도가와 란포의 권유로 하쿠분칸(博文館)에 입사하여 편집자로 일하기 시작했다. 이후 「신청년」, 「탐정소설」의 편집으로 일했고, 1932년에 퇴사한 후 전업작가의 길을 걸었다.

제2차 세계대전 후에 추리소설 전문지 「보석」에 발표한 『혼진살인사건』으로 제1회 탐정작가클럽 상 장편 부문에서 수상하였으며, 「문예춘추」에 역대 일본 최고의 미스터리로 선정된 『옥문도』를 비롯하여, 『팔묘촌』, 『여왕벌』, 『악마의 공놀이 노래』 등의 명작을 차례로 발표했다. 현재 일본 본격 추리소설의 거장으로 추앙받고 있다. 잠시 절필을 하기도 했지만, 1976년에 영화 '이누가미 일족'이 대성공을 거두면서 거장으로서 재평가 받기도 했다. 2000년 문고본만으로 이미 판매량이 6천만 부를 넘어섰으며, 그가 창조해낸 긴다이치 코스케는 일본의 국민 탐정으로 불린다. 1981년 12월 28일 결장암으로 세상을 떠났다. 현재 일본 본격 추리소설의 거장으로 추앙받고 있다.

탐정 긴다이치 고스케는 주로 도쿄 주변을 무대로한 사건과 작가가 피난 가있던 오카야마 등 지방을 무대로 활약한다. 전자는 전후도회지의 퇴폐적이고 도착적인 성(性)에 관련된 사건이며, 후자는 시골의 인습과 혈연으로 엮인 인연이 중심이 된 사건이 많다. 일반적으로 후자의 작품들의 평가가 좋다. 외견상으로는 괴기색이 짙게 베여있지만, 골격으로서는 논리와 트릭을 중시한 본격추리물로 일부작품에서 장식용으로 사용된 경우를 제외하고는 초자연 현상과 오컬티즘을 배제하고 있다. 이와 같은 특징은 그가 경애하는 작가 존 딕슨 카의 영향을 받은 것이다.

요코미조 세이시는 전철을 싫어해서 전철을 탈 때면 반드시 술통을 목에 걸고 술을 마시면서 탄다. 때때로 아내와 함께 타기도 하는데, 그럴 때면 요코미조 세이시는 아내의 손을 꼭 잡고 있다. 요코미조 세이시는 집필을 하다 잘 안풀리면 뜨개질로서 기분전환을 한다. 또, 프로야구 오사카 긴테쓰 버팔로스의 팬으로 알려져 있다. 온후한 성격으로 사람을 대할 때는 잘난채 하는 적 없어 편하게 대한다. 한창 인기가 좋을 때도 호감을 가지고 맞이하였고, 많은 작품이 재간, 영화되었다. 만년에도 술을 그르지 않아 공개일기에 글이 흐트러지거나 했다. 태평양 전쟁 전에 활동한 작가로는 유일하게 현역생활을 했고, 가난해 병상에 누워 있는 작가친구에게 원조를 하거나 재간행을 집요하게 부탁하는 유족에게 참을성 있게 응대하는 모습도 조심스럽게 적고 있다.

1980년부터 가도카와 쇼텐의 주최로 장편추리소설신인상, 요코미조 세이시 미스터리 대상이 수여되고 있다.