16세기 급진적 개혁운동으로 탄생한 아나뱁티스트 교회의 리더로서 네덜란드를 비롯한 라인강 북부의 여러 나라에서 활동하였다. 메노는 오랜 사제 준비과정을 거쳐 28세에 서품을 받았다. 그는 아나뱁티스트를 핍박하고 논쟁하는 가톨릭 교리의 수호자로서 이단을 상대하면서, 자신이 꾸짖던 그들과 많은 면에서 의견이 같음을 발견한다. 또한 교구 내에 아나뱁티스트 신자들을 만나며 진리와 동떨어진 목회현실에 답을 찾기 위해 성서를 깊이 연구하였다. 그는 성서의 가르침과 교회의 가르침이 일치하지 않음을 발견하고 39세에 사제직을 내려놓고 가톨릭교회를 떠나 삶과 신앙이 일치하는 믿음의 길을 선택하였다.

메노는 당시 개신교와 가톨릭 양쪽의 박해로 인해 사라질 위기에 처한 아나뱁티스트 운동에 새로운 불씨를 지폈다. 비밀리에 수행한 그의 순회설교와 저술 및 출판사역을 통해 많은 사람들이 신앙을 포기하지 않고 참된 교회를 이룰 수 있었다. 세월이 흘러 그의 영향을 받아 형성된 교회를 메노나이트라고 이름하였다. 메노 시몬스가 중요하게 여겼던, 그리스도 중심의 신학, 공동체 중심의 교회, 평화교회라는 가치를 따라 신자들의 교회와 평화교회가 현재까지 이어져 내려오고 있다. 그의 저술을 모아놓은 The Complete Writing of Menno Simons라는 책이 출간되어 있다.