1988년 총학생회장으로 선출되어 민주화운동을 주도했고 전대협 학원자주화 투쟁위원장을 역임하며 군부에 저항했다. 세 번의 수배와 두 번의 투옥 끝에 학교를 졸업한 후에는 10여 년에 걸쳐 건설노동자, 포장마차, 노점상 등을 직접 경험하며 민초들의 삶 속으로 스며들었다. 2004년에 치러진 제17대 총선에서 열린우리당 후보로 서른여덟의 나이에 남양주 갑 지역구에 출마하여 당선되면서 정계에 입문하였다.

2008년 제18대 총선, 2012년 제19대 총선에서 연달아 당선되어 3선 국회의원이 되었다. 2018년에는 송파구 을 재보선에 출마해 약 2년 만에 국회재입성에 성공했다. 제17대 국회에서 사학법 개정을 주도하였고, 2007년부터 2년간 당 대변인을 지냈다. 2015년 3월 민주당 네트워크 정당 추진단장을 맡아서 모바일 정당시스템을 구축하고 공천·경선제도를 혁신하며 참신한 인재영입을 지휘해 세간의 주목과 화제를 불러일으켰다. 또한 2017년 8월 더불어민주당 혁신기구인 정당발전위원회 위원장에 임명되어 당 혁신안을 발표하는 등 시대의 흐름에 부응하는 정당개혁을 위해 힘써왔다.

20대 국회에서는 국방위원회 소속으로 활동하면서 2019년 더불어민주당 전략기획자문위원회 위원장과 함께 일본의 한국 화이트리스트 배제 이후 일본경제침략대책특별위원회 위원장을 맡아 활약하고 있다. 『최재성 브리핑: 13초의 승부사』, 『지금 만날까요?: 최재성의 유쾌한 SNS 소통』 등의 저서가 있다.