1797년 영국 런던에서 급진 정치사상가인 윌리엄 고드윈과 여성주의자 메리 울스턴크래프트 사이에서 태어났다. 시인 P.B.셸리의 두 번째 아내이다. 어머니는 그녀가 태어난 지 11일 만에 산욕열로 사망한다. 1814년, 17세였던 메리는 유부남이었던 시인 퍼시 비시 셸리를 만나 사랑에 빠져 외국으로 도피 행각을 벌인다. 1816년, 셸리의 아내가 자살하자 메리는 셸리와 정식으로 결혼식을 올린다. 그녀는 스위스 제네바 근처에서 지내면서 『프랑켄슈타인(Frankenstein)』(1818)을 구상한다. 스위스 체재 중에 쓴 『프랑켄슈타인』(1818)은 남편과 시인 바이런에게서 힌트를 얻은 것으로, 인간과 똑같은 능력을 갖춘 기괴한 형상의 거대한 인조인간을 다룸으로써 오늘날 과학소설(SF)의 선구가 되었다.

1822년, 남편 셸리가 항해를 떠났다가 바다에서 실종된다. 그래서 그녀는 25세에 혼자가 되고, 네 명의 아이 중 셋을 잃는 비극을 겪게 된다. 그녀는 재혼하지 않고 활발한 창작 활동을 이어 나간다. 당시 산업혁명의 여파로 에너지 활용에 관한 과학 연구가 많았는데, 메리 셸리는 ‘갈바니즘’(galvanism)이라는 생체전기 실험에 큰 관심을 보이며 당대의 첨단과학 이론을 적극 활용하여 새 기술이 가져올 가능성과 이에 따르는 윤리와 책임이라는 담론을 독창적인 이야기에 엮었다.

1823년에는 역사 소설 『발퍼가(Valperga)』가 출간되고, 1826년에는 전염병에 걸려 인류가 단 한 사람만 남고 전멸하는 과학 소설 『마지막 사람(The last Man)』이 출간된다. 이후에도 역사 소설 『퍼킨 워벡의 행운(The Fortunes of Perkin Warbeck)』(1830), 자전적 소설 『로도어(Lodore)』(1835), 마지막 소설 『포크너(Falkner)』(1837)가 차례로 출간된다. 1839년에 남편의 전집을 편집 및 출판했다. 그녀는 1851년 2월 1일, 투병 끝에 54세를 일기로 생을 마감한다.

대표 작품으로는 『프랑켄슈타인』, 『최후의 인간』, 『퍼킨 워벡의 풍운: 로맨스』, 『로도어』, 『포크너』 등이 있다.